Taller de Interpretación de Variantes¶

Sin instalación. Sin terminal. Sin experiencia previa. Todo corre en tu navegador a través de Google Colab. Solo necesitas una cuenta de Google.

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El taller práctico del hackathon ClawBio Madrid

Este taller acompaña a las dos charlas del hackathon de Madrid (20 mayo 2026). Aplicarás ClawBio a un genoma humano real: anotación de variantes, farmacogenómica e interpretación clínica.

Parte 1: ¿Qué es ClawBio?¶

La versión corta¶

ClawBio es un toolkit open-source que utiliza IA para automatizar el análisis genómico. Le pasas datos genéticos, ejecuta el análisis, y obtienes un informe estructurado. No hace falta experiencia en bioinformática para empezar.

El problema que resuelve¶

Interpretar el genoma de una persona implica hoy una cadena de pasos manuales: descargar software especializado, configurar bases de datos, enviar consultas a APIs web, parsear ficheros de salida en bruto y cruzar resultados entre varias fuentes. Cada paso requiere una herramienta distinta, conocimiento distinto y formatos de archivo distintos. Un solo análisis puede llevar horas o días.

A la vez, los modelos de lenguaje (como ChatGPT o Claude) responden a preguntas de genómica, pero se inventan cosas con frecuencia. Generan asociaciones gen-fármaco que no existen, citan artículos retirados y producen llamadas de alelos estrella sin base en la evidencia. En genómica clínica, los resultados alucinados son peligrosos.

ClawBio cierra esa brecha:

Problema	Cómo lo resuelve ClawBio
Los pipelines manuales son lentos y propensos a errores	Cada análisis se empaqueta como un "skill" de un clic con datos de demo incluidos
La IA alucina biología	Cada skill está anclado a bases de datos publicadas (ClinVar, CPIC, gnomAD), no a las suposiciones del modelo
La reproducibilidad está rota	Cada ejecución produce un paquete de reproducibilidad (comandos exactos, checksums, versiones)
Los datos genéticos son sensibles	Todo el procesamiento ocurre en tu máquina (o en tu sesión de Colab). No se sube nada a los servidores de ClawBio.

Quién lo usa¶

ClawBio lo utilizan estudiantes, investigadores y bioinformáticos. Es open-source (licencia MIT), gratis, y tiene una comunidad creciente:


Estrellas en GitHub	750+
Forks	85+
Skills disponibles	40+ (anotación de variantes, farmacogenómica, GWAS, single-cell RNA-seq, puntuación de equidad y más)
Contribuidores	20+

El proyecto se lanzó en enero de 2026 y se ha utilizado en hackathons (Imperial College, DoraHacks, Madrid), cursos universitarios (Westminster, UCL) y laboratorios de investigación.

Parte 2: Lo que necesitas saber antes del taller¶

No hace falta memorizar nada de esto antes de empezar la práctica. Léelo una vez para familiarizarte con los términos y consúltalo cuando avances por el notebook.

¿Qué es la variación genómica?¶

El ADN de cada persona difiere del "genoma de referencia" en unas 4 a 5 millones de posiciones. Estas diferencias se llaman variantes. El tipo más común es el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP): una letra del ADN cambiada por otra (por ejemplo, A por G en una posición concreta).

La mayoría de las variantes no afectan a la salud. Una pequeña parte sí cambia cómo funcionan las proteínas, cómo se metabolizan los fármacos o si alguien tiene mayor riesgo de una enfermedad. El reto es encontrar las importantes.

¿Cómo se clasifican las variantes?¶

El American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) utiliza cinco categorías:

Categoría	Qué significa	Qué ocurre clínicamente
Patogénica	La variante causa o contribuye fuertemente a la enfermedad	Se informa al paciente. Se ofrece asesoramiento genético.
Probablemente patogénica	Evidencia fuerte, pero no concluyente	Se informa con la advertencia de que la evidencia aún se está acumulando.
VUS (variante de significado incierto)	No hay evidencia suficiente para decir si importa	No se actúa. Puede reclasificarse al disponer de más datos.
Probablemente benigna	Probablemente no afecta a la salud	Habitualmente no se informa.
Benigna	No causa enfermedad de forma definitiva	No se informa.

Más de la mitad de las variantes conocidas son VUS

El atraso de clasificación es enorme y crece. "Aún no lo sabemos" es a menudo la respuesta más honesta en genómica. Esto vale para humanos y para la IA por igual.

¿Qué es el pipeline de anotación?¶

Cuando tienes una lista de variantes (en un fichero llamado VCF), necesitas averiguar qué hace cada una. El pipeline estándar es:

Tus variantes (fichero VCF)
    |
    v
VEP (Ensembl Variant Effect Predictor)
    --> ¿Qué gen se ve afectado? ¿Qué tipo de cambio? (missense, sinónima, frameshift, ...)
    |
    v
ClinVar (base de datos clínica del NCBI)
    --> ¿Se ha visto esta variante en pacientes? ¿Es patogénica?
    |
    v
gnomAD (base de datos de frecuencias poblacionales)
    --> ¿Cómo de común es la variante en más de 76.000 genomas?
    |
    v
Clasificación ACMG
    --> Combinando toda la evidencia: Patogénica / Probablemente patogénica / VUS / Probablemente benigna / Benigna
    |
    v
Informe

En este taller, ClawBio corre todo este pipeline por ti en un solo paso.

¿Qué es la farmacogenómica?¶

Algunas variantes genéticas cambian la forma en que el cuerpo procesa los fármacos. Este campo se llama farmacogenómica (PGx). Conocer tu perfil PGx antes de empezar una medicación puede evitar efectos adversos graves.

Ejemplos clave:

Gen	Lo que afecta	Por qué importa
CYP2D6	Codeína, tamoxifeno, antidepresivos (51 fármacos en total)	Los "metabolizadores pobres" no reciben analgesia de la codeína porque no la convierten en morfina
CYP2C19	Clopidogrel (anticoagulante), fármacos para la acidez	Los "metabolizadores pobres" con clopidogrel siguen con riesgo pleno de ictus o infarto porque el fármaco no se activa
CYP2C9 + VKORC1	Warfarina (anticoagulante)	Una dosis incorrecta provoca hemorragias peligrosas (demasiado) o trombos (demasiado poco). La dosis depende de los dos genes a la vez.
TPMT	Azatioprina (inmunosupresor)	Los "metabolizadores pobres" sufren supresión letal de la médula ósea a dosis estándar
DPYD	5-fluorouracilo (quimioterapia)	La deficiencia puede ser letal a dosis estándar de quimio

CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) publica guías basadas en evidencia que vinculan resultados genéticos con recomendaciones farmacológicas. Los skills de ClawBio implementan estas guías directamente.

El problema de equidad en genómica¶

La mayor parte de la investigación genómica se ha hecho en personas de ascendencia europea:

El 86% de los participantes en estudios de asociación genómica (GWAS) son europeos
Las bases de datos tienen 30 veces más datos de variantes BRCA en europeos que en otras poblaciones
Las puntuaciones de riesgo poligénico (predicciones de riesgo genético) pierden hasta el 80% de exactitud en poblaciones no europeas

Esto significa que una variante que parece "benigna" en las bases de datos actuales puede simplemente no haberse estudiado en la población relevante. Los sistemas de IA entrenados con estos datos sesgados amplifican el problema en vez de corregirlo.

El genoma que vamos a analizar¶

En este taller analizarás el genoma del Dr. Manuel Corpas, publicado en 2013 bajo licencia CC0 (dominio público). Es uno de los primeros genomas personales totalmente abiertos.

Hallazgos clínicamente relevantes reales en este genoma incluyen:

Factor V Leiden: portador, riesgo aumentado de coagulación
HFE C282Y: portador, hemocromatosis hereditaria (sobrecarga de hierro)
CFTR deltaF508: portador, fibrosis quística
VKORC1 + CYP2C9: sensibilidad a warfarina (la dosis estándar es peligrosa)
APOE e3/e4: factor de riesgo elevado para enfermedad de Alzheimer

Corpas, M. (2013). Crowdsourcing the Corpasome. Source Code for Biology and Medicine, 8, 13. doi:10.1186/1751-0473-8-13

Parte 3: Cómo correr el taller¶

Qué necesitas¶

Una cuenta de Google (cualquier Gmail gratuito sirve)
Un navegador web (Chrome, Firefox o Safari)
Eso es todo. Sin software a instalar, sin comandos de terminal, sin claves de API, sin pagos.

Abrir el notebook¶

Pulsa el botón de abajo para abrir el notebook del taller en Google Colab:

:material-open-in-new: Abrir en Google Colab

Cuando se abra, verás un documento con bloques de texto y bloques de código. Los bloques de código tienen un botón de play a la izquierda. Pulsa el botón de play para ejecutar cada bloque en orden, de arriba abajo.

¿Es tu primera vez con Google Colab?

Google Colab es un servicio gratuito que te permite ejecutar código Python en tu navegador. No hace falta saber Python. Solo pulsa el play en cada celda de código y lee la salida. Si Colab te pide "connect to a runtime", pulsa Connect en la esquina superior derecha.

Guía paso a paso¶

Paso 0: Setup (2 minutos)¶

Ejecuta las dos primeras celdas de código. Van a:

Descargar el toolkit de ClawBio (tarda unos 15 segundos)
Instalar las librerías de análisis necesarias

Deberías ver:

ClawBio loaded successfully
Skills available: 40

Si algo va mal

Si ves un error, pulsa Runtime > Restart and run all en la barra de menú de Colab. Esto reinicia todo y ejecuta las celdas desde el principio.

Paso 1: Explorar el genoma (5 minutos)¶

El notebook carga el Corpasome (el fichero de genotipado 23andMe de Manuel Corpas). Verás:

El fichero contiene aproximadamente 600.000 SNPs
Cada línea tiene cuatro columnas: rsID (nombre de la variante), cromosoma, posición, genotipo
Una tabla que muestra cuántas variantes hay en cada cromosoma (el cromosoma 1 tiene el mayor número porque es el más grande)

Paso 2: Seleccionar variantes clínicamente relevantes (3 minutos)¶

De las 600.000 variantes, el notebook extrae 21 que se sabe que son clínicamente importantes. Incluyen variantes en genes para:

Metabolismo de fármacos (CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, VKORC1, TPMT, MTHFR)
Riesgo de cáncer (BRCA1, TP53)
Coagulación de la sangre (Factor V, Protrombina)
Metabolismo del hierro (HFE)
Fibrosis quística (CFTR)
Riesgo de Alzheimer (APOE)

El notebook las convierte a formato VCF, que es el input estándar para las herramientas de análisis genómico.

Paso 3: Ejecutar la anotación de variantes (5 minutos)¶

Éste es el análisis principal. El notebook envía las 21 variantes a la API REST de Ensembl VEP (un servicio gratuito y público del European Bioinformatics Institute) y recupera:

En qué gen está cada variante
Qué efecto tiene sobre la proteína (missense, sinónima, etc.)
Si ClinVar la ha clasificado (patogénica, benigna, VUS, respuesta a fármaco)
Cómo de común es en poblaciones mundiales (frecuencia en gnomAD)
Un nivel de prioridad (Tier 1 = más clínicamente relevante, Tier 4 = benigna)

No hace falta clave de API

La API REST de Ensembl VEP es gratuita y pública. ClawBio se encarga del formato y del envío automáticamente. Tú solo pulsas el play.

Paso 4: Interpretación farmacogenómica (5 minutos)¶

El notebook corre un segundo análisis centrado en interacciones gen-fármaco. Mapea las variantes a las recomendaciones de la guía CPIC: qué fármacos evitar, cuáles necesitan ajuste de dosis y cuáles son seguros a dosis estándar.

El hallazgo de warfarina es el resultado más llamativo (ver "Cómo interpretar tus resultados", más abajo).

Paso 5: Ejercicios (15 minutos, trabajo independiente)¶

Ejercicio	Qué hacer	¿Obligatorio?
5a	Vuelve a correr el análisis con un conjunto distinto de 20 variantes sintéticas (un clic, con la opción `--demo`). Compara los hallazgos con los del Corpasome.	Sí
5b	Si tienes tu propio fichero de 23andMe o AncestryDNA, súbelo y analiza tu propio genoma. Tus datos se quedan en la sesión de Colab y se borran al cerrar la pestaña.	Opcional
5c	Elige un gen de los resultados. Busca su función, su clasificación ACMG y su frecuencia poblacional. Escribe un párrafo breve: ¿lo informarías a un paciente? ¿Por qué sí o por qué no?	Sí

Parte 4: Cómo interpretar tus resultados¶

Niveles de prioridad¶

ClawBio asigna a cada variante un nivel de prioridad:

Tier	Qué significa	Ejemplo de este taller
Tier 1	Patogénica o probablemente patogénica. Rara (menos del 0,1% de la población). Mayor relevancia clínica.	CFTR deltaF508: portador de fibrosis quística
Tier 2	Variante de respuesta a fármaco o factor de riesgo establecido. Accionable según las guías CPIC.	VKORC1 rs9923231 TT: alta sensibilidad a warfarina
Tier 3	Variante de significado incierto (VUS). Evidencia insuficiente para clasificar.	Variantes missense raras sin entrada en ClinVar
Tier 4	Benigna o probablemente benigna. Común en la población (más del 1%).	MTHFR A1298C: polimorfismo común

Hallazgos clave explicados¶

Factor V Leiden (rs6025): Tier 1¶

Lo que dice el resultado: portador heterocigoto (una copia de la variante).

Lo que significa: el Factor V es una proteína implicada en la coagulación de la sangre. La variante Leiden hace que el sistema de coagulación sea hiperactivo, aumentando el riesgo de trombosis venosa profunda entre 3 y 8 veces.

Por qué importa: alrededor del 5% de la población europea es portadora. Es relevante para decisiones sobre anticonceptivos orales (que también aumentan el riesgo trombótico), planificación quirúrgica y consejos para vuelos largos. Conviene ofrecer test a familiares.

HFE C282Y (rs1800562): Tier 1¶

Lo que dice el resultado: portador heterocigoto.

Lo que significa: el gen HFE controla la absorción de hierro. Las personas con dos copias de C282Y absorben demasiado hierro, que se acumula en hígado, corazón y páncreas, provocando daño orgánico serio (hemocromatosis hereditaria). Los portadores con una sola copia tienen el hierro algo elevado, pero casi nunca desarrollan la enfermedad.

Por qué importa: análisis de sangre simples (ferritina sérica, saturación de transferrina) permiten monitorizar los niveles de hierro. La detección temprana en homocigotos salva vidas porque el tratamiento (donaciones regulares de sangre) es barato y eficaz.

CFTR deltaF508 (rs113993960): Tier 1¶

Lo que dice el resultado: portador heterocigoto.

Lo que significa: las mutaciones de CFTR causan fibrosis quística, una enfermedad seria que afecta a los pulmones y al sistema digestivo. Hacen falta dos copias (una de cada progenitor) para tener la enfermedad. Los portadores con una sola copia están sanos. Aproximadamente 1 de cada 25 europeos es portador.

Por qué importa: el estatus de portador es relevante para la planificación familiar. Si los dos miembros de una pareja son portadores de una mutación de CFTR, cada hijo tiene un 25% de probabilidad de tener fibrosis quística. Se recomienda hacer test a la pareja.

Sensibilidad a warfarina (CYP2C9 + VKORC1): Tier 2¶

Lo que dice el resultado: CYP2C9 1/2 (metabolizador intermedio) + VKORC1 rs9923231 TT (alta sensibilidad).

Lo que significa: la warfarina es un anticoagulante con un margen terapéutico muy estrecho. Si hay poca, se forman trombos; si hay mucha, aparecen hemorragias peligrosas. Dos genes determinan la dosis que necesita una persona:

CYP2C9 metaboliza la warfarina. La variante *2 ralentiza esa metabolización, así que el fármaco permanece activo más tiempo.
VKORC1 es la diana del fármaco. El genotipo TT hace que la diana sea más sensible, así que se necesita menos cantidad.

Esta combinación significa que el individuo del Corpasome necesita una dosis significativamente menor a la estándar, o bien usar un anticoagulante alternativo.

Éste es el ejemplo de manual de farmacogenómica salvando vidas

Sin test genético, un médico podría prescribir la dosis estándar de warfarina. En este individuo, esa dosis podría causar una hemorragia. El test farmacogenómico preventivo detecta esto antes de la primera prescripción.

APOE e3/e4 (rs429358 + rs7412): factor de riesgo¶

Lo que dice el resultado: genotipo APOE e3/e4.

Lo que significa: el gen APOE tiene tres formas comunes: e2, e3 y e4. La variante e4 es el factor de riesgo genético común más potente para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Una copia (e3/e4) aumenta el riesgo unas 3 veces respecto al genotipo más común (e3/e3). Dos copias (e4/e4) lo aumentan unas 12 veces.

Contexto importante: APOE e4 es un factor de riesgo, no un diagnóstico. Muchos portadores nunca desarrollan Alzheimer, y muchos pacientes con Alzheimer no son portadores de e4. Es un hallazgo probabilístico, no determinista. La comunicación al paciente debe acompañarse siempre de asesoramiento genético.

MTHFR C677T (rs1801133): Tier 2¶

Lo que dice el resultado: heterocigoto (una copia).

Lo que significa: MTHFR ayuda a procesar el folato (vitamina B9). La variante C677T reduce la actividad de la enzima a alrededor del 65% en heterocigotos y al 35% en homocigotos. Es extremadamente común: entre el 30 y el 40% de la población europea es portadora de al menos una copia.

Contexto importante: MTHFR es una de las variantes más sobreinterpretadas en la genómica de consumo. Para la gran mayoría de portadores no tiene relevancia clínica. Las homocigotas pueden beneficiarse de la suplementación con metilfolato durante el embarazo, pero los heterocigotos en general no necesitan ninguna acción.

Cómo leer la tabla de salida¶

La tabla de variantes anotadas tiene una fila por variante. Esto es lo que significa cada columna:

Columna	En lenguaje natural
`gene`	En qué gen está la variante (por ejemplo CYP2D6, CFTR)
`consequence`	Qué hace la variante a la proteína: `missense_variant` (cambia un aminoácido), `synonymous_variant` (sin cambio), `frameshift_variant` (rompe la proteína), etc.
`impact`	Severidad: HIGH (probablemente rompe la proteína), MODERATE (cambia la proteína pero puede tolerarse), LOW (improbable que importe), MODIFIER (región no codificante)
`clinvar_significance`	Lo que dice ClinVar: Patogénica, Probablemente patogénica, VUS, Benigna, Respuesta a fármaco
`gnomad_af`	Cómo de común es la variante a nivel mundial. Valores por debajo de 0,001 (0,1%) se consideran raros.
`priority_tier`	La evaluación global de ClawBio: Tier 1 (más importante) a Tier 4 (benigna)

Lo que este análisis no puede decirte

Los arrays de genotipado de consumo (23andMe, AncestryDNA) testean unas 600.000 posiciones de los 3.000 millones del genoma. No detectan variantes estructurales, la mayoría de variantes raras ni cambios en número de copias. Un resultado "limpio" de un array de genotipado no significa que el genoma esté libre de variantes patogénicas. La secuenciación de genoma completo de calidad clínica es mucho más exhaustiva.

Parte 5: Mensajes para llevarte a casa¶

La biología no ha cambiado. La IA acelera los pasos mecánicos (consultas a bases de datos, conversiones de formato, priorización), pero los fundamentos de interpretación de variantes, biología molecular, genética poblacional y contexto clínico siguen siendo imprescindibles. Sigues necesitando entender qué significa VUS antes de poder explicarlo a un paciente.
La velocidad sí ha cambiado dramáticamente. Un análisis que antes le llevaba días a un bioinformático (montar herramientas, lanzar VEP, parsear la salida, cruzar con ClinVar y gnomAD) ahora lleva minutos. El cuello de botella se desplaza del procesamiento de datos a la interpretación clínica y a la toma de decisiones.
La farmacogenómica ya está salvando vidas. Las interacciones gen-fármaco como warfarina/CYP2C9/VKORC1 no son medicina del futuro hipotética. Están implantadas hoy en hospitales que ofrecen test PGx preventivo. La base de evidencia y las guías clínicas existen ya.
"Aún no lo sabemos" es una respuesta válida. Más de la mitad de las variantes en ClinVar se clasifican como VUS. Comunicar la incertidumbre con honestidad, en vez de prometer más de lo que la genómica puede dar, es una de las habilidades más importantes en este campo.
Las brechas de equidad son reales. Cuando el 86% de la investigación se ha hecho en poblaciones europeas, las herramientas genómicas son inherentemente menos fiables para todos los demás. Los sistemas de IA entrenados con datos sesgados amplifican el problema. Cada análisis debería reconocer qué poblaciones representan los datos de referencia.
Los datos abiertos hacen posible la ciencia abierta. Todo este taller, un genoma real, herramientas open-source, APIs gratuitas y un notebook gratuito, es reproducible por cualquier persona del mundo. Esa transparencia es el estándar al que apuntar.

Aviso médico

ClawBio es una herramienta de investigación y educación. No es un dispositivo médico y no proporciona diagnósticos clínicos. Los hallazgos discutidos en este taller son únicamente con fines educativos. Consulta a un profesional sanitario antes de tomar cualquier decisión médica basada en datos genéticos.

Enlaces y referencias¶

Recursos del taller¶

Recurso	Enlace
Notebook de Google Colab	:material-open-in-new: Abrir en Colab
Repositorio de ClawBio en GitHub	github.com/ClawBio/ClawBio
Documentación de ClawBio	docs.clawbio.ai
Comunidad de ClawBio en Discord	discord.gg/EEp4Neaz
Grupo de WhatsApp ES	chat.whatsapp.com/FInuUxJa00G7Ql3T28kW4I

Bases de datos utilizadas en este taller¶

Base de datos	Qué hace	Enlace
Ensembl VEP	Predice el efecto funcional de las variantes	ensembl.org/vep
ClinVar	Asociaciones curadas entre variantes y enfermedades	ncbi.nlm.nih.gov/clinvar
gnomAD	Frecuencias alélicas poblacionales (más de 76.000 genomas)	gnomad.broadinstitute.org
CPIC	Guías clínicas de farmacogenómica	cpicpgx.org

Artículos clave¶

Richards et al. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine, 17(5), 405-424. doi:10.1038/gim.2015.30
Corpas, M. (2013). Crowdsourcing the Corpasome. Source Code for Biology and Medicine, 8, 13. doi:10.1186/1751-0473-8-13

Qué viene después¶

Este taller ha analizado un solo genoma con un array de SNP (~600.000 posiciones). Si quieres seguir trabajando con ClawBio tras el hackathon, abre un issue o un pull request en el repositorio de GitHub o pasa por el grupo de WhatsApp y el Discord.